Médicament Novonorm

04.11.2013

Précautions d'emploi

- Généralités :
. Le répaglinide est réservé aux cas où l'hyperglycémie et les symptômes de diabète persistent malgré un régime alimentaire adéquat, de l'exercice physique et une perte de poids.
. Le répaglinide peut comme les autres agents insulino-sécrétagogues induire une hypoglycémie.
. L'effet hypoglycémiant de ce type de produit finit par s'atténuer avec le temps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au produit. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l'échec primaire, au cours duquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez un patient donné. Avant de classer un patient en échec secondaire, on évaluera les possibilités d'ajustement de la dose et on contrôlera le suivi du régime alimentaire et de l'exercice physique.
. Le répaglinide agit par l'intermédiaire d'un site de fixation spécifique avec une courte durée d'action sur les cellules bêta. L'utilisation du répaglinide en cas d'échec secondaire d'un autre insulino-sécrétagogue n'a pas été évaluée dans les études cliniques.
Il n'a été réalisé aucune étude évaluant l'association avec d'autres insulino-sécrétagogues et l'acarbose.
. Des études en association avec l'insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) ou les thiazolidinediones ont été réalisées. Cependant, le rapport bénéfice risque n'est pas établi en comparaison avec d'autres associations thérapeutiques.
. Le traitement associé avec la metformine augmente le risque d'hypoglycémie.
Lorsqu'un patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit un stress de type fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, on peut observer un déséquilibre glycémique. Durant ces périodes, il pourra être nécessaire d'interrompre la prise de répaglinide et d'administrer temporairement de l'insuline.
. L'utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de la fréquence du syndrome coronarien aigu (par exemple l'infarctus du myocarde) (voir rubriques effets indésirables et propriétés pharmacodynamiques).
- Utilisation concomitante d'autres substances :
Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez des patients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme du répaglinide (voir rubrique interactions). Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.
- Groupes de patients spécifiques :
. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients souffrant d'une altération de la fonction hépatique. Aucune étude n'a été réalisée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans ou chez les patients de plus de 75 ans. Par conséquent, ce type de traitement n'est pas recommandé chez ces patients.
. L'adaptation posologique se fera avec prudence chez les patients débilités ou dénutris. La posologie initiale ainsi que la posologie d'entretien ne seront modifiées qu'en cas de nécessité (voir rubrique posologie et mode d'administration).
. Le répaglinide est principalement excrété par voie biliaire et par conséquent l'excrétion n'est pas affectée en cas d'altération de la fonction rénale.
Huit pour cent d'une dose de répaglinide est excrétée par voie urinaire et la clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l'insuline est par ailleurs augmentée chez cette catégorie de patients, il est conseillé d'être prudent lors de l'adaptation des doses chez les patients insuffisants rénaux.

Posologie

- Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologie adaptée individuellement afin d'optimiser le contrôle glycémique. En plus de l'autosurveillance du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, la glycémie doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d'hémoglobine glyquée est aussi un indicateur de contrôle de la réponse du patient au traitement. On effectuera des contrôles périodiques afin de détecter un effet antidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée (échec primaire) et pour détecter une réduction d'efficacité après une période initiale d'efficacité (échec secondaire).
- L'administration à court terme de répaglinide pourra se révéler suffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez les diabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au régime alimentaire.
Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administration préprandiale).
- Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu'à 30 minutes avant le repas (c'est-à-dire une administration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou qui prennent un repas supplémentaire) doivent apprendre à supprimer (ou à ajouter) une dose correspondant à ce repas.
- En cas d'utilisation concomitante avec d'autres substances actives, se référer aux rubriques mises en garde et précautions d'emploi et interactions pour adapter la posologie.
- Dose initiale :
La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient.
La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deux semaines avant de procéder à l'adaptation éventuelle des doses (selon la réponse glycémique).
Pour les patients antérieurement traités par un autre antidiabétique oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg.
- Dose d'entretien :
La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre aux principaux repas.
La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.
- Groupes de patients spécifiques :
. Le répaglinide est principalement excrété par voie biliaire et par conséquent l'excrétion n'est pas affectée en cas d'altération de la fonction rénale.
Huit pour cent d'une dose de répaglinide est excrétée par voie urinaire et la clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l'insuline est par ailleurs augmentée chez cette catégorie de patients, il est conseillé d'être prudent lors de l'adaptation des doses chez les patients insuffisants rénaux.
. Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans ou chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de sécurité d'emploi.
. Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale et d'entretien doit être minimale et prudemment adaptée afin d'éviter les hypoglycémies.
- Patients prenant d'autres antidiabétiques oraux (ADO) :
. Les patients prenant d'autres antidiabétiques oraux peuvent être transférés directement au répaglinide. Cependant, il n'existe aucun rapport de posologie précis entre le répaglinide et les autres antidiabétiques oraux. La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés au répaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repas principaux.
. Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsque celle-ci ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dans ce cas, on doit maintenir la dose de metformine et administrer le répaglinide simultanément. La posologie initiale de répaglinide est de 0,5 mg, à prendre avant les principaux repas. L'adaptation des doses dépend de la réponse glycémique, comme pour la monothérapie.

Grossesse et allaitement

Il n'y a pas d'étude sur la prise de répaglinide durant la grossesse ou l'allaitement. En conséquence, la sécurité d'utilisation du répaglinide chez la femme enceinte ne peut être déterminée. Jusqu'à présent le répaglinide n'a pas montré d'effet tératogène dans les études chez l'animal. Une embryotoxicité, un développement anormal des membres chez les foetus et nouveau-nés, ont été observés chez des rats exposés à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la période d'allaitement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux d'expérience. Pour ces raisons, le répaglinide doit être évité durant la grossesse et ne doit pas être prescrit chez les femmes qui allaitent.

Effet sur la conduite de véhicules

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier ceux chez qui les symptômes annonciateurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux qui ont de fréquents épisodes d'hypoglycémie. La capacité à conduire un véhicule doit être mise en question dans ces circonstances.

Comment ça marche ?

- Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal si bien que sa concentration plasmatique augmente rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l'heure qui suit l'administration. Après avoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue rapidement et le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures. La demi-vie d'élimination plasmatique est de 1 heure environ.
- La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibilité absolue moyenne de 63% (CV 11%), un faible volume de distribution, de 30 litres (en accord avec la distribution dans les liquides intracellulaires) et une élimination rapide dans le sang.
- Dans les études cliniques il a été observé une importante variabilité interindividuelle (60%) de la concentration plasmatique du répaglinide. La variabilité intra-individuelle est faible à modérée (35%) et comme la posologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponse clinique, l'efficacité n'est pas affectée par la variabilité interindividuelle.
- Le degré d'exposition au répaglinide est augmenté chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et chez les patients diabétiques de type 2 âgés. L'aire sous la courbe (+/- DS) après une exposition à une dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de 31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure (228,0) chez les patients insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure (83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2.
Après un traitement de cinq jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 20-39 ml/min), les résultats montrent une augmentation significative de deux fois de l'exposition (ASC) et de la demi-vie (t1/2) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.
- Chez l'homme, le répaglinide se lie fortement aux protéines plasmatiques (plus de 98%).
- Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répaglinide n'a été mise en évidence quand le répaglinide était administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.
- Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolites ne présente d'effet hypoglycémiant cliniquement significatif.
Le répaglinide et ses métabolites sont principalement excrétés par la bile. Une fraction très réduite (moins de 8%) de la dose administrée apparaît dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Moins de 1% du médicament précurseur est retrouvé dans les fèces.

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