Les diabètes " secondaires "

22.4 Les diabètes « secondaires »

Le diabète MODY (Maturity Onset Diabetes Of the Young) est un diabète secondaire à une mutation au niveau de facteurs transcriptionnels. Ce diabète représenterait 2 à 5 % des diabètes non insulino-dépendants. On en connaît actuellement 5 types classés en MODY 1,2,3,4,5.

• Le diabète MODY 2 : il s'agit du diabète MODY le plus fréquent. Il est secondaire à une mutation du gène de la Glucokinase. Il se manifeste par le survenue d'une hyperglycémie modérée, peu évolutive, chez un sujet jeune et mince. De manière caractéristique, dans la mesure où la mutation se transmet de manière autosomique dominante, cette hyperglycémie modérée est retrouvée dans la famille au niveau de 3 générations successives et chez en moyenne 1 membre sur 2. Les complications sont extrêmement rares dans la mesure où l'hyperglycémie est peu élevée et facile à contrôlée soit par des mesures diététiques, soit par l'association des mesures diététiques d'un sulfamide hypoglycémiant. Il n'y a pas d'aggravation de l'hyperglycémie progressive comme on peut l'observer dans le diabète de type 2.
• Le MODY 3 : il représenterait 25 % des diabètes MODY. Il est secondaire à une mutation au niveau HNF (Hépatocyt Nuclear Factor), en particulier du HNF-1 alpha. Ce diabète se manifeste au moment de la puberté par une hyperglycémie sévère chez un sujet jeune et peut mimer de ce fait un diabète insulino-dépendant. Mais son caractère familial (transmission autosomique dominante) et l'absence d'auto-anticorps anti-pancréas sont des arguments contre le diabète de type 1. Son évolution est variable mais il peut être à l'origine de complications et nécessite le plus souvent une insulinothérapie.
• Les autres diabètes MODY sont moins fréquents. Il s'agit du MODY 1 (mutation au niveau HNF-4 alpha), du MODY 4 (mutation au niveau de l'IPF-1 : Insulin Promoter Factor) et du diabète MODY 5 (mutation HNF-1 bêta). A nouveau, on évoquera ce diagnostic devant l'existence d'un diabète chez une personne de moins de 25 ans ayant une forte hérédité familiale. En cas de doute, on pourra demander un génotypage.

Il s'agit d'un diabète monogénétique secondaire à une mutation de l'ADN mitochondrial en position 32-43. Dans la mesure où l'ADN mitochondrial est exclusivement transmis par la mère, ce diabète est typiquement de transmission maternelle. Il touche donc dans la famille des hommes ou des femmes mais n'est transmis que par les femmes.

Les maladies mitochondriales peuvent être à l'origine d'atteinte de différents organes par un déficit enzymatique de la chaîne respiratoire mitochondriale. En raison de la variabilité de la répartition et du pourcentage des mitochondries portant la mutation d'un organe à l'autre et d'un membre de la famille à l'autre, l'expression phénotypique sera extrêmement variée :

• le syndrome MELAS (Myoclonie, Encéphalopathie, Acidose lactique, Stroke). Il s'agit d'un syndrome pédiatrique mortel.
• diabète insulino-dépendant ou non insulino-dépendant caractérisé par une insulino-résistance liée à une atteinte musculaire par la maladie. On sera frappé par l'existence de l'hérédité maternelle et l'association chez le patient atteint ou dans les autres membres de la famille d'atteintes tissulaires très évocatrices : dystrophies musculaires, rétinopathie dégénérative (différente de la rétinopathie diabétique), pseudo-accidents vasculaires cérébraux et surtout surdité neuro-sensorielle (associée dans 90 % des cas au diabète). La mutation caractéristique est le remplacement d'une alanine par une glycine en position 3 243 du gène de l'ARN de transfert de la leucine (ARNt^leu). L'intérêt de la recherche de cette mutation est d'ordre pronostique pour les patientes et pour la descendance des femmes malades. Le traitement du diabète est extrêmement variable, dépendant de la présentation clinique, et pourra donc comporter des anti-diabétiques oraux et/ou de l'insuline.

Le diabète secondaire à une endocrinopathie le plus fréquent à retenir est le diabète secondaire à une hyperthyroïdie dans le cadre de la thyrotoxicose. On se trouve alors en présence de signes caractéristiques : tachycardie, amaigrissement avec fonte musculaire proximale, nervosité, hyperthermie, tremblements des extrémités, etc. Devant un tel tableau, il est justifié de demander un dosage de TSH qui sera effondré.

On peut observer un diabète associé à un phéochromocytome, à un syndrome de Cushing, une acromégalie, à une maladie de Conn. Ces maladies ne sont jamais recherchées de manière systématique devant la découverte d'un diabète. On évoquera ces diagnostics uniquement en présence de leur sémiologie caractéristique

Le plus fréquent est le diabète secondaire à la corticothérapie. Il peut s'agir soit d'une hyperglycémie aiguë succédant à l'injection intraveineuse ou intra-articulaire sous corticoïdes, soit la survenue d'un diabète au long cours au cours d'une corticothérapie chronique. Le mécanisme essentiel en est une hyperproduction hépatique de glucose puis la survenue d'une insulino-résistance liée à une prise de poids de caractère androïde. Le traitement ressemble à celui du diabète de type 2, mais il y a souvent des contre-indications aux anti-diabétiques oraux liées à la présence de maladie ayant motivée la corticothérapie. Les mesures diététiques et l'activité physique ont une part très importante dans le traitement. On sera tout de même souvent obligé d'avoir recours à l'insulinothérapie qui comportera 1 injection d'insuline rapide avant chaque repas. L'adjonction d'insuline lente est beaucoup plus rare car la glycémie au réveil dans cette forme de diabète est souvent normale. On observe surtout des hyperglycémies postprandiales majeures.

Diabète secondaire au traitement par anti-protéase : il s'agit d'une hyperglycémie liée à l'existence d'une insulino-résistance musculaire associée à une lipo-atrophie. Le traitement repose sur la prescription de mesures diététiques, de l'activité physique, et/ou d'anti-diabétiques oraux, et/ou de l'insuline en fonction du contexte.

L'hémochromatose primitive est une maladie autosomique récessive secondaire à une mutation du gène HFE, la mutation la plus fréquente est la mutation Cystéine 282 Tyrosine. Cette maladie est caractérisée par une hyper absorption intestinale de fer aboutissant progressivement à une surcharge multi-viscérale. Les premiers symptômes surviennent en règle vers l'âge de 40 ans chez l'homme et de 50 ans chez la femme et sont souvent peu spécifiques : asthénie, arthralgies, impuissance, etc. On peut observer dans le cadre de cette maladie des arthropathies, une cirrhose, une insuffisance gonadotrope, une cardiomyopathie, une mélanodermie.

55 % des patients ayant des signes cliniques sont diabétiques. Ce diabète est essentiellement lié à l'existence d'une cirrhose. En l'absence de cirrhose, il est beaucoup plus rare (20 %).

Il est donc justifié de rechercher une hémochromatose chez un patient présentant un diabète de type 2 sans surpoids, en présence d'une hépatopathie, en particulier cirrhotique.

Le diagnostic repose sur le dosage de la saturation de la transferrine : si elle est supérieure à 50 % chez la femme et 60 % chez l'homme, le diagnostic est évoqué. Il peut être confirmé par la biopsie hépatique qui dosera la concentration hépatique en fer, mais il convient de discuter le bénéfice/risque de cet examen. L'étude des mutations du gène HFE, si elle est simple, se heurte à 2 problèmes : son manque de sensibilité (30 % de faux négatifs) et inversement 30 % de sujets porteurs de mutation n'ont pas d'atteinte organique.

Le dosage de la ferritinémie permet uniquement de quantifier la surcharge en fer et de suivre l'efficacité du traitement reposant sur des saignées.

Le diagnostic est évident : sujets de plus de 40 ans, dénutri, avec des antécédents d'alcoolisme chronique et des antécédents connus de poussée de pancréatite. Le diabète est associé à la présence d'une insuffisance pancréatite externe avec stéatorrhée et parfois malabsorption. Les calcifications sont visibles sur le cliché d'ASP ou bien sur un scanner.

La symptomatologie de celui-ci sera au premier plan : altération de l'état général majeure, douleurs abdominales, ictère, syndrome inflammatoire biologique. On ne le recherchera que dans ce contexte. Il est hors de question d'effectuer un scanner pancréatique en présence d'un diabète de type 2 typique asymptomatique.

Les patients d'origine africaine peuvent présenter un véritable diabète de type 1 ou de type 2 typique. Mais à côté de ces diabètes, il existe une forme différente appelée diabète de type 3 ou de type 1B. Elle se manifeste plus fréquemment chez l'homme, autour de la quarantaine. Elle se présente au départ comme un diabète de type 1 avec amaigrissement et acétone chez un sujet non obèse. Une insulinothérapie est initialement instituée puis on observe des phases de rémission de ce diabète plus ou moins prolongées où l'insulinothérapie est remplacée par un traitement par voie orale, voire l'absence de traitement. On observe avec le temps plusieurs rechutes avec à nouveau insulino-réquérance et amaigrissement. Ces rechutes seraient favorisées par la prise de poids. Le dosage des auto-anticorps anti-pancréas est négatif et il y a rarement l'association à une dyslipidémie comme dans le diabète de type 2. En revanche, l'association à une hypertension artérielle n'est pas rare.

22.5 Le diabète gestationnel

On appelle « diabète gestationnel » tout diabète découvert au cours d'une grossesse. Il s'agit le plus souvent d'une augmentation de la glycémie apparaissant à partir de 26 SA, en présence d'une insulino-résistance liée à la sécrétion de l'hormone lactogène et de l'hormone de croissance placentaire.

le diabète doit être systématiquement recherché :

• dès la première consultation et à nouveau à 26 SA si la femme présente des facteurs de risque de diabète gestationnel à savoir : une obésité (BMI > 28), des antécédents familiaux de diabète de type 2, des antécédents personnels de diabète gestationnel ou d'hyperglycémie sous pilule oestro-progestative, des antécédents personnels de macrosomie, une hypertension artérielle, des antécédents personnels de pré-éclampsie.
• à 28 SA si : prise de poids excessive au cours de la grossesse, âge > 35 ans.

Le dépistage se fait sur un test oral au glucose dit « test O'Sullivan » : absorption de 50 g de glucose puis mesure de la glycémie à 1h

Le risque principal du diabète gestationnel est la macrosomie foetale, définie par un poids de naissance > 90^ème percentile pour le terme. Le risque associé à la macrosomie est un traumatisme obstétrical (dystocie des épaules, fracture de la clavicule, paralysie du plexus brachial pas toujours réversible). En cas de suspicion de macrosomie à l'échographie, une césarienne est encore souvent indiquée.

Autres risques : hypoglycémie, hypocalcémie, polyglobulie, hyperbilirubinémie, cardiomyopathie hypertrophique.

• Le traitement repose sur le régime diététique : 1 500 à 2 000 kcal/j avec un apport de 150 à 200 g de glucides. Cet apport doit être fractionné en 3 repas et 3 collations. Les aliments à très fort index glycémique comme les boissons sucrées, la confiture, le sucre… doivent être supprimés tandis que les aliments à index glycémique fort comme le pain ou la semoule doivent être limités.
• L'auto-surveillance glycémique à l'aide d'un lecteur avant chaque repas et 2h après le début de chaque repas. L'objectif est d'obtenir une glycémie préprandiale < 0.90 g/l et une glycémie postprandiale < 1.20 g/l.
• En cas d'échec d'insuffisance du traitement diététique pour obtenir cet objectif glycémique, une insulinothérapie sera instituée surtout s'il existe un facteur de risque maternel (voir ci-dessus). Elle consistera le plus souvent en 1 injection d'insuline rapide avant chaque repas ou avant le repas responsable de l'hyperglycémie postprandiale ou parfois, on utilisera des mélanges contenant une insuline lente et une insuline rapide.

Remarque : comme on le voit ici, l'objectif thérapeutique chez la femme enceinte est d'obtenir la normoglycémie, tandis que l'objectif thérapeutique habituel chez les patients diabétiques de type 2 est d'obtenir une HbA1C < 6.5 %, ce qui est un peu au dessus de la normoglycémie. La raison en est que dans le cas du diabète gestationnel, ce n'est non pas la patiente qu'il s'agit de protéger des complications du diabète puisque celles-ci surviennent sur le long terme, mais le foetus qu'il s'agit de protéger de la macrosomie. Pour atteindre cet objectif foetal, la normoglycémie est requise.

Surveillance du traitement : une consultation avec un diabétologue est requise tous les 15 jours : mesure du poids, de la TA, bandelette urinaire à la recherche d'une albuminurie ou de nitrites ; examen du carnet glycémique, correction des mesures diététiques et si besoin, adaptation des doses d'insuline.

• diabète préexistant à la grossesse : la grossesse doit alors être programmée puisqu'il faut obtenir une glycémie la plus proche de la normale au moment de la conception. L'équilibre du diabète doit être parfait avant l'arrêt de la contraception. En cas de diabète de type 2, les hypoglycémiants doivent être arrêtés et une insulinothérapie sera instituée. L'équilibre glycémique doit être parfait tout au long de la grossesse (HbA1C normale). L'insulinothérapie sera intensifiée si nécessaire. Le risque d'un mauvais équilibre du diabète tout au long de la grossesse est : la survenue d'un avortement ou de malformations, la survenue d'une macrosomie, d'une hypoxie tissulaire, un retard de la maturation pulmonaire, une hypertrophie cardiaque. Au moment de l'accouchement, l'hyperglycémie maternelle majore le risque d'hypoglycémie insulinique sévère du nouveau-né. Une consultation en Diabétologie tous les 15 jours sera nécessaire. La grossesse augmente le risque d'acidocétose chez la patiente atteinte d'un diabète de type 1. Le risque de pré-éclampsie avec HTA et protéinurie est plus élevé chez les diabétiques de type 2 obèses et chez les diabétiques de type 1 ayant une micro-angiopathie.
• diabète préexistant à la grossesse mais ignoré : il s'agit en général d'un diabète de type 2 asymptomatique qui n'était pas connu. Dans ce cas, une hyperglycémie a pu exister au moment de la conception et de l'organogenèse et c'est dans ce cas que l'on rencontre un risque élevé de fausse couche et de malformations

http://www.chups.jussieu.fr/polys/endocrino/poly/POLY.Chp.22.4.html