16.1.1 Obésité
Quelques mots seulement parce qu'actuellement, le traitement médicamenteux de l'obésité est secondaire par rapport aux autres interventions thérapeutiques.
L'obésité est un problème majeur de santé publique. L'obésité se définit par un IMC (Indice de Masse Corporelle, poids en kg divisé par le carré de la taille) supérieure à 30
kg/m2. La surcharge pondérale se définit par un IMC entre 26 et 29.9 kg/m2. Si on avait un médicament efficace et peu toxique, il serait indiqué pour les IMC élevés (à
partir de 26 kg/m2), un médicament à effet indésirable rare mais grave aura une indication limitée aux obésités très sévères (ICM>30 kg/m2).
Les causes de l'obésité sont inconnues, des facteurs génétiques, environnementaux, socioculturels et familiaux sont évoqués.
Les traitements médicamenteux
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Les anorexigènes : longtemps utilisés à tort et à travers, pour perdre un kilo de trop avant les vacances chaque année par exemple, ils ne sont plus sur le marché car on a
réalisé (après une très longue utilisation) qu'ils induisaient (rarement, certes) des hypertensions pulmonaires, qu'il fallait greffer (coeur poumon) ensuite... et des valvulopathies. Ils ne
sont plus commercialisés.
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L'inhibiteur de la lipase intestinale : orlistat (Xenical®). Le recul est insuffisant pour cette classe, à la fois en terme d'efficacité et en terme d'effets
indésirables.
Des études contrôlées comparant le produit au placebo sur des milliers de sujets ont montré sur 2 ans un gain (baisse de poids) de 10 % environ par rapport au placebo.
Les effets indésirables sont liés à la non-résorption des graisses : steatorrhée, flatulences, selles molles. Il est indiqué à partir de IMC >28 kg/m2.
16.1.2 Les médicaments du diabète
16.1.2.1 Introduction
Le diabète est une maladie fréquente. On estime qu'en France il y a 1/2 million de diabétiques insulinodépendants et 1,5 millions de diabétiques non-insulinodépendants.
L'équilibre glycémique se fait entre :
Les facteurs qui augmentent la glycémie
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et
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les facteurs qui diminuent la glycémie
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la prise de nourriture l'hormone de croissance les catécholamines le glucagon les corticostéroïdes
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l'insuline l'effort physique
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Il existe deux types de diabète : le diabète insulinodépendant (DID, type 1), et le diabète non insulinodépendant (DNID, type 2), qui peut devenir insulinodépendant/requérant par la suite.
16.1.2.2 Le diabète insulinodépendant
Il a fallu attendre la démonstration du manque de sécrétion d'insuline par Banting et Best (1922) pour que les diabétiques puissent avoir un traitement substitutif.
Chez un sujet normal, la régulation de la sécrétion d'insuline est parfaite à tout instant. La sécrétion se fait par pulses, essentiellement lors de la stimulation par un repas. C'est une
régulation fine et rapide : la libération d'insuline suit strictement les variations glycémiques. La demi-vie d'élimination de l'insuline endogène est courte, 4-5 min.
Chez un sujet sain, il n'y a ni hypo- ni hyperglycémie.
Si la sécrétion d'insuline est absente (DID) et qu'on substitue l'insuline endogène par des injections d'insuline exogène, on en est très loin de la régulation normale. Dans ce cas-là,
l'adaptation de la dose d'insuline remplace la régulation et se fait en mesurant la glycémie et en ajustant plus ou moins bien la dose de l'insuline en fonction des besoins (repas, effort
physique, jour/nuit). En outre, la sécrétion physiologique permet au foie une captation importante au premier passage (le pancréas est relié au système porte) qui ne se fera pas pour l'insuline
injectée (iv, sc, im).
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Les effets de l'insuline
- Elle augmente la captation du glucose par le muscle, le foie, le cerveau, le tissu adipeux.
- Elle augmente la glycogénèse
- Elle diminue la glycogenolyse.
- Elle diminue la lipolyse et augmente la proteinosynthèse (inhibe la néoglucogénèse à partir des acides aminés).
La conséquence de ces différents effets : la baisse de la glycémie.
En outre, elle
- augmente la captation cellulaire du potassium d'où risque d'hypokaliémie lors du traitement par insuline iv du coma acido-cétosique,
- possède une action anti-cétogène en diminuant la lipolyse et en augmentant la lipogénèse d'où le risque de prise de poids si la dose de l'insuline dépasse les besoins.
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Quelle(s) insuline(s) pour couvrir les 24 heures de la journée ?
Toutes les insulines actuelles sont des insulines humaines fabriquées par génie génétique. On avait avant des insulines de porc ou de boeuf, différant de l'insuline humaine par quelques acides
aminés et qui donnaient plus fréquemment des allergies à l'insuline.
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Insulines d'action rapide et brève
Début d'effet hypoglycémiant par voie s.c. : 15 à 30 min, pic : entre 1,5 et 4 h, fin : 6 h. Pour couvrir les 24 h, il est donc nécessaire de donner 4
injections/j. Les insulines rapides antagonisent le pic glycémique dû au repas. Puisqu'il y a un temps de latence, due à la phase d'absorption du tissu souscutané, l'injection doit se faire
avant les repas.
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Insulines intermédiaires
Action moins rapide : début d'effet : 30 à 45 min, pic : entre 3 et 9 h, durée totale de l'effet : 10 à 20 h.
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Insulines d'action prolongée
Début d'effet : 1 à 2 h, pic : entre 6 et 9 h, fin : 24 h
Les insulines d'action intermédiaire et prolongée assurent « une sécrétion de base » mais ne corrigent pas correctement les pics glycémiques.
La réponse glycémique à une injection d'insuline est très variable. Cette variabilité est essentiellement due à l'absence de la régulation précise (rétro-contrôle) qui existe chez le sujet non
diabétique.
On souhaite obtenir une glycémie presque normale et, si possible, tout le temps. En fait, l'objectif n'est pas simplement couvrir toute la journée mais aussi éviter les excursions
glycémiques.
L'absence de rétro-contrôle fait que, pour baisser une hyperglycémie donnée chez un même malade à des moments différents, il faut souvent donner des doses différentes d'insuline. Cela vient de
la variabilité de l'effet de l'insuline.
La variabilité de l'effet de l'insuline, même chez le même sujet, est due à plusieurs facteurs :
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Au niveau de l'absorption
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- site de l'injection : l'absorption est différente d'une région à l'autre (cuisse versus paroi abdominale, région deltoide - vascularisation différente)
- l'absorption du site d'injection varie en fonction du flux sanguin local (bain chaud - vasodilatation ; effort physique - vasoconstriction suivie de vasodilatation
après effort risque d'hypoglycémie)
- profondeur de l'injection (tissu adipeux versus muscle, tissu sous-cutané)
*longueur d'aiguilles, angle de l'injection
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Au niveau de la contre-régulation
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- distance par rapport au repas
- hormones contre-régulatrices : hormone de croissance, catécholamines, cortisol, les premières années du DID : glucagon - sa sécrétion disparaît avec le temps.
- exercice physique - facteur unique, à part l'insuline mais en présence de l'insuline, capable de baisser la glycémie
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Les objectifs du traitement du DID
- Eviter les comas acido-cétosiques, dont on mourrait jadis.
- Prévenir les complications :
microangiopathies (rétine, reins) et macroangiopathies (AVC, coronaropathie, infarctus du myocarde...)
Depuis 1993, il est démontré qu'on prévient les complications microangiopathiques par un traitement intensif assurant une glycémie presque normale. Cela nécessite un minimum de 3
injections/jour d'insuline.
LE PRIX A PAYER :
Plus on veut normaliser la glycémie avec de l'insuline, plus on prend de risque d'hypoglycémie, car la marge thérapeutique est étroite. Le même effet pharmacologique étant à l'origine de
l'effet recherché et (selon la dose, les conditions et le moment) son éventuel dépassement se traduit par une hypoglycémie. Le dilemme majeur : éviter les complications en optimisant la
glycémie, stratégie, qui, à son tour, favorise l'apparition des hypoglycémies.
Une hypoglycémie prolongée peut laisser des séquelles neurologiques (personnes âgés vivant seules...).
Même avec les moyens les plus modernes, on ne sait pas garder constant à tout instant le rapport insuline/glycémie aussi bien qu'un organisme non diabétique.
L'auto-contrôle glycémique et une bonne éducation thérapeutique du malade sont la base du contrôle d'un diabète type 1.
16.1.2.3 Le diabète non-insulinodépendant
Deux sous-types :
- phase initiale d'hyperinsulinémie, (puis l'hypo-insulinémie), ou
- une hypo-insulinémie d'emblée
L'hyperinsulinémie témoignerait d'une résistance à l'insuline dont la sécrétion augmenterait pour maintenir l'entrée du glucose dans les tissus.
La surcharge pondérale va de pair avec l'insulinorésistance risque
d'épuisement de l'hyperinsulinémie compensatoire intolérance au
glucose hyperglycémie à jeun.
L'objectif du traitement :
Normaliser l'équilibre glycémique pour prévenir l'apparition des complications.
L'UKPDS - grande étude en Grande-Bretagne - a démontré que la normalisation de la glycémie - par n'importe quel moyen - prévient l'apparition des complications du diabète type
2.
Les médicaments du diabète type 2
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Les sulfamides hypoglycémiants
Ils augmentent la sécrétion d'insuline et font donc baisser la glycémie. Leur utilisation à long terme prévient les complications si l'équilibre glycémique est satisfaisant.
La conséquence de la stimulation de l'insulino-sécrétion : augmentation de l'appétit, prise de poids, risque d'hypoglycémie.
Question à laquelle nous n'avons pas de réponse actuellement : Est-ce que ça ne risque pas de rendre les diabétiques type 2 insulino-nécessitants plus tôt ?
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Mécanismes d'action
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Pancréas :
- Augmentation de la sensibilité des cellules bêta au glucose
- Augmentation de la libération de l'insuline
Les sulfamides hypoglycémiants (SH) ne stimulent pas la synthèse de l'insuline, ils stimulent la libération.
Effet extra-pancréatique (secondaire) :
Augmentation de la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques (muscle, foie)
A noter : l'hyperglycémie
- diminue l'effet des SH
- diminue l'effet de l'insuline
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Caractéristiques pharmacologiques. Pharmacocinétique
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- Liaison protéique ++++ interactions
médicamenteuses : compétition pour la liaison
- Métabolisme hépatique +++ à métabolites plus ou moins
actifs
- Durée d'action : 8 - 12 h 2 - 3 prises/jour
- Demi-vie variable d'un SH à l'autre
par exemple :
glibenclamide (Daonil®) 4 - 11 h : en général 2 prises/jour
gliclazide (Diamicron®) 12 h 2 prises/jour
glipizide (Glibenèse®) 3 - 7 h 2 - 3 prises/jour
- Pic plasmatique 1 à 4 h après la prise à prendre
tous les SH récents 20 - 30 min avant les repas
Les SH à demi-vie très longue risque élevé d'hypoglycémie et
d'hypoglycémie prolongée. Risque augmenté en particulier chez les personnes âgés.
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Contre-indications
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- Diabète insulinodépendant
- Allergie aux sulfamides
- Insuffisance rénale, hépatique sévère (risque d'hypoglycémie majeure)
- Grossesse - passer à l'insuline
Les interactions pharmacocinétiques des SH sont nombreuses ; elles sont à l'origine d'hypoglycémies en particulier l'interaction AINS et SH. Avant prescription
toujours vérifier les interactions dans le Vidal.
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La metformine
C'est un médicament commercialisé depuis les années 60 en France (seul représentant actuel de la classe des biguanides). La vedette actuelle du traitement du diabète type 2.
Elle n'a pas d'effet sur la sécrétion d'insuline. Elle diminue la résistance à l'insuline = augmente la sensibilité à l'insuline, et n'induit pas d'hypoglycémies.
En outre, elle diminue la production hépatique du glucose et diminue l'absorption du glucose.
Elle inhibe la prise de poids.
Inconvénient :
Il existe un effet indésirable (très rare) de la metformine, sur terrain favorisant (insuffisance rénale, hépatique, cardiaque - et dans tous les cas où il y a risque d'hypoxémie),
c'est l'acidose lactique, parfois mortelle.
L'élimination de la metformine est presque exclusivement rénale.
Précaution : en cas d'insuffisance rénale, ou s'il y a risque d'insuffisance rénale (intervention chirurgicale, examen avec produits de contraste), il faut arrêter provisoirement le
traitement par metformine.
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Inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose)
C'est un traitement secondaire.
Diminue la résorption digestive du glucose en empêchant le métabolisme intestinal des oligo/polysaccharides. Conséquence : troubles digestifs (flatulence, diarrhée).
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Insulinosécréteur non sulfamidé
Répaglinide
Antidiabétique oral très récent, par conséquent, le recul est insuffisant pour juger de l'efficacité et les risques d'utilisation.
Le mécanisme d'action est similaire à celui des SH : stimulation de la sécrétion de l'insuline.
Avantage : la stimulation est de courte durée, la réponse insulinotrope est obtenu en 30 minutes, le temps d'antagoniser la montée glycémique lors des repas. L'absorption est très rapide,
les concentrations maximales sont obtenues en moins d'une heure, la demi-vie d'élimination est de 1 heure.
Le répaglinide doit donc être pris avant les repas. La dose doit être titrée individuellement en partant de la dose la plus faible.
Le risque d'hypoglycémie est majoré par le contenu faible de glucide des repas et par l'absence des repas.
Le répaglinide est essentiellement métabolisé par le foie, les doses doivent être réduites en cas d'insuffisance hépatique. Bien que l'élimination de la substance mère et de ses métabolites est
surtout biliaire, les concentrations plasmatiques du médicament sont plus élevées en cas d'insuffisance rénale.
On peut combiner les insulinosécrétagogues oraux avec la metformine et la metformine avec de l'insuline.
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Sulfamides hypoglycémiant
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Metformine
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Acarbose
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Mécanisme d'action
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Pancreas :
* augmentation de la sensibilité des cellules ß au glucose * augmentation de la libération (pas la synthèse) d'insuline (par fermeture des canaux K)
Extra-pancréatiques :
augmentation de la sensibilité à l'insuline (muscle)
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* inhibe l'absorption intestinale de glucose * augmente la sensibilité à l'insuline (muscle, foie) * diminue la production hépatique du glucose antihyperglycémiant
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* inhibition compétitive des alpha-glucosidases (enzymes intestinales qui découpent les di-, oligo-, polysaccharides)
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PK
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* demi-vie différentes 2 ou 3 prises/j adaptation : mode de vie, prise de nourriture, âge * métabolites actifs *
pic plasmatique * liaison protéique
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Elimination rénale CI : IR même modérée, produits de
contrastes
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absroption presque nulle (biodisponibilité < 1 %)
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CI
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* DID * Allergie aux sulfamides * IR, IH sévère * Grossesse
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* Etats hypoxémiques acidose lactique * IR même mineure *
IH
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* troubles de la digestion, absorption, maladies inflammatoires chroniques * ulcères intestinaux, hernies * atcd syndr. occlusif
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Interactions médicamenteuses
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* AINS - risque d'hypoglycémie par déplacement de liaison protéique * inhibiteur du métabolisme hépatique (miconazol) [antifongique]) * alcool
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* alcool : risque majoré d'acidose lactique * produits de contraste
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?
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Effets indésirables
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* hypoglycémie * hématologiques * allergie
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* gastrointestinaux, * acidose lactique
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* flatulence, météorisme, diarrhée
* élévation des transaminases
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http://www.chups.jussieu.fr/polys/pharmaco/poly/endocrino.html
Bonjour Marie,
Suite à votre article
(http://www.delitsdopinion.com/1analyses/les-francais-et-lalimentation-la-fin-de-lexception-culturelle-1242/
Nous avons fait un travail d'équipe pour vous répondre. Nous avons 6 pages Word.
Nous suggérons de le mettre sur notre blog si cela vous convient. Si vous avez une autre suggestion.
Nadine